依鲁替尼是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的口服共价结合抑制剂，彻底改变了慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的治疗方法。与标准化学免疫治疗方案相比，依鲁替尼的显着疗效和更高的耐受性是将靶向治疗转变为大多数患者首选的CLL治疗选择的驱动因素。有一段时间，依鲁替尼（ibrutinib）被认为是许多CLL患者的最佳疗法。由于ibrutinib旨在无限期地连续服用，因此药物的耐受性非常重要。随着更长时间的随访，CLL患者出现了显着的毒性，包括心房颤动(11%-16%)和高血压(20%-26%)。在III期研究中，多达28%的患者认为毒性是导致依鲁替尼停药的原因。为了保持依鲁替尼的疗效，但通过更具选择性的BTK抑制降低毒性，开发了第二代BTK抑制剂。
阿卡替尼（Acalabrutinib）是一种口服共价结合BTK抑制剂，已被美国食品和药物管理局(FDA)批准上市，用于治疗CLL。该批准基于在III期研究中与标准化学免疫疗法方案相比，acalabrutinib能够延长无进展生存期(PFS)。在这些研究中，仅在高达11%的患者中观察到因毒性而停用Acalabrutinib。据推测，acalabrutinib与依鲁替尼具有相似的疗效和更低的毒性。因此，进行了直接的头对头比较。
在本社论随附的文章中，ELEVATERR研究是一项III期、随机、开放标签、非劣效性研究，主要终点是独立审查委员会评估的Acalabrutinib和依鲁替尼之间PFS的非劣效性。该研究招募了名既往接受过治疗的CLL患者，并且存在del(17p)(45%)和/或del(11q)(64%)的预后因素，这在研究设计时均被视为高危因素[Del(11q)与依鲁替尼治疗的良好预后相关。中位随访41个月后，发现acalabrutinib不劣于依鲁替尼，两组的中位PFS均为38.4个月（风险比，1.00）。正如预期的那样，接受acalabrutinib的患者出现的毒性反应较少，包括腹泻、关节痛、瘀伤、肌肉痉挛和消化不良。尤其值得注意的是，acalabrutinib的房颤和高血压发生率较低。
acalabrutinib的任何级别心房颤动的发生率都较低（9.4%对16.0%；P=.02）。在接受依鲁替尼治疗的患者中，新发房颤病例高出2.4倍。依鲁替尼诱发心房颤动的机制尚不完全清楚。提出的机制是对心脏磷酸肌醇3-激酶或受体酪氨酸-蛋白激酶erbB-2（人表皮生长因子受体2）的脱靶抑制。不管机制如何，众所周知，心房颤动会增加全因和心血管死亡的风险。因此，限制CLL患者发生房颤的风险非常重要。
心房颤动的医疗管理不仅涉及心率控制，还涉及预防性抗凝。大约40%的接受治疗的患者中，依鲁替尼与任何级别的出血有关。BTK（连同其他Tec家族激酶成员）通过糖蛋白信号传导参与血小板聚集。BTK的阻断降低血小板对血管性血友病因子的粘附。在早期的依鲁替尼临床试验中，一些接受华法林和依鲁替尼治疗的患者出现严重出血（包括硬膜下出血）。因此，强烈建议不要将华法林与依鲁替尼联合使用。在ELEVATERR研究中，与依鲁替尼(51%)相比，接受acalabrutinib(38%)的患者发生全级别出血事件的频率较低。华法林的使用是本研究的排除标准，但acalabrutinib所见的出血风险降低，使其成为需要继发于房颤或其他原因的其他抗凝剂的患者更安全的选择。
接受acalabrutinib(9%)的患者的高血压发生率低于接受ibrutinib(23%)的患者。目前对高血压的机制还不是很清楚。高血压是一种特别需要避免的毒性，因为依鲁替尼相关的高血压与发病率和死亡率的增加有关。
总体而言，在ELEVATERR研究中，acalabrutinib治疗的患者(15%)因不良事件而中断治疗的频率低于依鲁替尼治疗的患者(21%)。在CLL的管理中，acalabrutinib是最好的吗？它比其他所有的都好吗？这个名称还有其他值得注意的竞争者。
泽布替尼（Zanubrutinib）是另一种口服共价结合选择性BTK抑制剂，已被美国FDA批准用于治疗套细胞淋巴瘤，但尚未用于CLL。ASPEN研究是一项III期研究，比较了zanubrutinib与依鲁替尼对复发性或难治性华氏巨球蛋白血症患者的治疗。在中位随访33个月后，该研究发现两种药物在缓解率、缓解持续时间、PFS或OS方面没有统计学显着差异。值得注意的是，与依鲁替尼相比，接受zanubrutinib治疗的患者出现房颤、瘀伤、出血、腹泻、水肿、肌肉痉挛和肺炎的情况均较少发生。接受zanubrutinib的患者中只有2%出现任何级别的心房颤动，而接受ibrutinib的患者中有15%（单侧P=.）。与依鲁替尼(9%)相比，在接受zanubrutinib(4%)的患者中，导致治疗中断的不良事件在数量上较少见。该研究得出的结论是，在治疗Waldenstrom巨球蛋白血症患者时，zanubrutinib具有相似的疗效和较低的毒性。
在年欧洲血液学会会议上公布了一项类似研究(ALPINE)的早期数据，该研究比较了泽布替尼与依鲁替尼治疗复发性或难治性CLL患者的疗效。作者得出结论，就疗效和安全性而言，zanubrutinib实际上优于ibrutinib。同样，本研究发现，与依鲁替尼（10%；双侧P=.）相比，接受zanubrutinib（3%）治疗的患者的全级别心房颤动发生率较低。一般而言，两组的房颤发生率均低于ELEVATERR研究中所见，这可能是由于随访时间较短所致。与依鲁替尼(13%)相比，接受zanubrutinib(8%)的患者继发于不良事件的停药发生率在数值上也较低。
ALPINE研究和ELEVATERR研究的结果表明，在复发性和难治性CLL患者中，与依鲁替尼相比，两种更具选择性的BTK抑制剂，zanubrutinib和acalabrutinib，表现出有利的毒性特征和至少在疗效方面的等效性。尽管先前接受过治疗的CLL患者和ELEVATERR研究中包含了del(17p)或del(11q)，但这些结果可能会外推到其他CLL患者亚组。这些结果引出了一个问题，对于哪些患者，您仍会选择依鲁替尼、acalabrutinib还是zanubrutinib？在手稿准备时，zanubrutinib尚未获得FDA批准用于CLL的营销，但这可能会在未来一年发生变化。与acalabrutinib或zanubrutinib相比，ibrutinib明显受益的患者是那些对每日一次给药（ibrutinib）比每日两次给药（acalabrutinib和zanubrutinib）更依从的患者，以及那些有严重胃食管反流需要质子泵抑制剂治疗的患者（干扰acalabrutinib的吸收）。这个时候，有更多的数据专门针对患有TP53突变和使用依鲁替尼的年轻患者，这些是可能受益于依鲁替尼而不是阿卡布替尼的潜在亚组，但随着当前研究的长期随访，这一点可能会变得更加清楚。与接受acalabrutinib或zanubrutinib的CLL患者（3-4年）相比，接受依鲁替尼的CLL患者的总体随访数据时间也长得多（超过8年）。当然，接受依鲁替尼的任何好处都应该与患者可能在长期接触依鲁替尼期间经历的不良事件的潜在风险相平衡。
为了避免通常与BTK抑制剂相关的不良反应，还有其他可用的疗法也可以替代BTK抑制剂，包括venetoclax、磷酸肌醇3-激酶抑制剂和非共价BTK抑制剂（如pirtobrutinib和ARQ）。其他治疗策略包括将BTK抑制剂与venetoclax联合使用，其目标是限时治疗，这可以减少随时间推移出现的不良反应。对这些替代疗法和策略的详细讨论超出了本文的范围。
总之，ELEVATERR研究是对依鲁替尼和阿卡布替尼在复发或难治性CLL患者中的大胆比较。研究发现，acalabrutinib在PFS方面并不劣于ibrutinib，并且具有更有利的安全性。依鲁替尼优于阿卡替尼的患者名单越来越少。正在进行的ALPINE研究是在复发性或难治性CLL患者中对zanubrutinib和ibrutinib进行的类似比较。用于治疗CLL的有效且可耐受的药物清单不断增加。哪种药物是CLL患者的最佳疗法？时间和进一步的研究希望能更好地回答这个问题。
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